Am 29. und 30. November 2022 reiste der italienische Präsident Sergio Mattarella für einen offiziellen Staatsbesuch in die Schweiz. Er wurde von Bundespräsident Cassis, den Bundesrätinnen Amherd und Sommaruga sowie von Bundesrat Parmelin in Bern empfangen. In der Folge führte er am ersten Besuchstag bilaterale Gespräche mit der Schweizer Delegation. Unter anderem wurde diskutiert, wie die Kooperation in den Bereichen Energie, Innovation, Forschung und in den wirtschaftlichen Beziehungen in Zukunft vertieft werden könnte. Laut Medienmitteilung seien auch die Beziehungen zwischen der Schweiz und der EU zur Sprache gekommen, zudem habe der Bundesrat dargelegt, wie man diese aus Sicht der Schweiz weiterentwickeln wolle. Weitere Themen seien die Zusammenarbeit bei Migrationsfragen innerhalb Europas und die Sicherheitslage aufgrund des Kriegs in der Ukraine gewesen. Am zweiten Besuchstag reisten Mattarella und Cassis an die ETH in Zürich, um sich über Innovation und Unternehmertum auszutauschen.

Anfang November 2022 gab das EDA die Teilnahme von Bundespräsident Cassis und Bundesrätin Sommaruga an der UNO-Klimakonferenz COP27 in Sharm el-Sheik bekannt. Hauptthema der Konferenz sei die Frage, wie das bereits existierende Ziel, die Erderwärmung auf 1.5 Grad zu begrenzen, erreichbar bleibe. Dazu sollten neue Beschlüsse zur Umsetzung des Pariser Übereinkommens gefasst werden. Die Schweiz engagiere sich für mehr Investitionen in den Klimaschutz sowie für die Erarbeitung konkreter Beschlüsse, welche sich auf die Länder und Sektoren mit den grössten Emissionen konzentrierten, so das EDA. Bundespräsident Cassis hielt am Eröffnungsanlass eine Rede, in der er unter anderem Finanzierungshilfen für den Globalen Umweltfonds (CHF 155.4 Mio.), den Sonderfonds Klimaänderungen (CHF 11.8 Mio.) und den Fonds für die am wenigsten entwickelten Länder (CHF 16 Mio.) ankündigte. Am Rande der Konferenz unterzeichnete er ein bilaterales Klimaabkommen mit Marokko. Des Weiteren nahm er an einer Diskussion zum Thema Ernährungssicherheit und Klima teil und sprach mit dem Premierminister von Grossbritannien, der Premierministerin Italiens, den Ministerpräsidenten Schwedens und der Palästinensischen Autonomiegebiete sowie mit den Präsidenten von Slowenien, Rumänien und Israel. Bundesrätin Sommaruga reiste erst am 16. November nach Ägypten, um mit weiteren Umweltministern und -ministerinnen hochrangige Gespräche auf politischer Ebene zu führen.

Ende April 2022 eröffnete Bundespräsident Cassis den erstmals durchgeführten Innovationstag, der die Vernetzung zwischen den Regionen und die grenzübergreifende Kooperation von Innovationszentren beleuchten soll. Der Erstanlass führte auf einer Zugfahrt von Zürich nach Mailand und gipfelte in bilateralen Gesprächen mit den italienischen Behörden. Nach einem Besuch des Innovationsparks in Dübendorf und des Technoparks Tessin in Manno reiste Cassis zur Eröffnung des «House of Switzerland Milano» nach Mailand. Dort traf sich der Aussenminister bei einer Paneldiskussion über die Zukunft der Innovation mit seinem italienischen Pendant Luigi di Maio und dem Minister für technologische Innovation, Vittorio Colao. Das House of Switzerland diente als temporäre länderübergreifende Netzwerk- und Kommunikationsplattform, in der Wirtschaftsvertretende beider Ländern Kontakte knüpfen können, unter anderem um die Innovationsräume «Greater Zurich Area», das Tessin und die Lombardei miteinander zu verbinden.
Im Zentrum der Gespräche mit di Maio stand der Krieg in der Ukraine, wobei Cassis das humanitäre Engagement der Schweiz, die Aufnahme von Schutzsuchenden und die Sanktionen gegen Russland und Belarus hervorhob. Er betonte auch die gemeinsamen Werte, welche die Schweiz mit der EU verbänden, und bekräftigte, dass die Schweiz an der Fortführung des bilateralen Wegs interessiert sei. In diesem Kontext stellte er auch das neue Verhandlungspaket des Bundesrats vor. Mit dem italienischen Innovationsminister sprach Cassis über die jeweiligen Länderstrategien zur digitalen Transformation und deren Auswirkungen auf die globale Governance. Auch die Stärkung der UNO, die Bedeutung der Wissenschaftsdiplomatie und die Rolle der GESDA-Stiftung wurden thematisiert.

Anfang April 2022 nahm Bundespräsident Cassis am jährlichen Fünfertreffen der deutschsprachigen Aussenministerinnen und Aussenminister im Fürstentum Liechtenstein teil. Gemeinsam mit Annalena Baerbock, Alexander Schallenberg, Dominique Hasler und Jean Asselborn besprach Aussenminister Cassis die Lage in der Ukraine, die geopolitischen Auswirkungen und die durch die russischen Angriffshandlungen ausgelöste humanitäre Krise. Im Anschluss nutzten die fünf Aussenminister und Aussenministerinnen den Anlass, um einen gemeinsamen Appell an Russland zu richten. Sie forderten Russland dazu auf, alle Kampfhandlungen in der Ukraine sofort zu beenden und die Truppen vom ukrainischen Hoheitsgebiet abzuziehen. Darüber hinaus verurteilten sie die massiven und systematischen Verletzungen des humanitären Völkerrechts, insbesondere die Angriffe auf Zivilpersonen. Laut dem Schweizer Bundespräsidenten setzen sich alle fünf Länder als Teil einer gemeinsamen europäischen Wertegemeinschaft für Frieden, Stabilität, Sicherheit und Wohlstand ein. Cassis nutzte die Gelegenheit zudem, um seinen Amtskolleginnen und -kollegen die Schweizerische Neutralitätspolitik zu erläutern und diese über den Stand des Europadossiers zu informieren. Er strich hierbei vor allem die kürzlich veröffentlichte Stossrichtung für ein Verhandlungspaket mit der EU heraus.

Im Januar 2022 gab das EDA bekannt, dass Bundespräsident Cassis nach Wien und Berlin reisen werde, um sich dort mit den Bundespräsidenten Österreichs, Alexander van der Bellen, und Deutschlands, Frank-Walter Steinmeier, zu treffen. Auf der neujährlichen Tour zur nachbarschaftlichen Beziehungspflege machte Cassis am 13. Januar in Wien halt. Damit führte er die jahrelang gepflegte «Erstbesuchs-Tradition» fort, gemäss welcher der oder die frisch gewählte Schweizer Bundespräsidentin nach Österreich reist. Die bilateralen Gespräche behandelten vornehmlich die Strategische Partnerschaft zwischen der Schweiz und Österreich von 2021 – welche eine Vertiefung der Kooperation beim politischen Austausch zum Westbalkan oder der Umsetzung der Agenda 2030 vorsieht – die Beziehungen zwischen der Schweiz und der EU, die Lage in Belarus, die Pandemiebewältigung und die Spannungen in der Ostukraine. Cassis nahm die Gelegenheit wahr, um Österreich zur Ukraine-Reformkonferenz im Juli 2022 in Lugano einzuladen. Vor seiner Weiterreise traf der Bundespräsident zudem den neuen Vorsitzenden der OSZE Zbigniew Rau, der gleichzeitig polnischer Aussenminister ist. Ihm stellte Cassis den Schweizer OSZE-Aktionsplan 2022-2025 vor. Auf der Rückreise von Wien nahm Cassis an der 50. Internationalen Bodenseekonferenz teil, wo er sich mit dem Liechtensteiner Regierungschef Risch traf.
Am 20. Januar traf sich Cassis in Berlin mit Bundespräsident Steinmeier, Bundeskanzler Scholz und Aussenministerin Baerbock zu gemeinsamen Gesprächen. Einen Tag vor dem Treffen hatte der Bundesverband der Deutschen Industrie die «schnelle Wiederaufnahme konstruktiver Gespräche» zwischen der Schweiz und der EU gefordert. Im Kontext der Diskussionen über Umwelt- und Klimaschutz hob Cassis die Wichtigkeit von Solidarität und Zusammenarbeit zwischen den europäischen Nachbarn hervor. Weitere Themen waren die Sicherheitslage in Europa, transatlantische Beziehungen, die Situation an der ukrainisch-russischen Grenze, die Integration weiterer Westbalkan-Staaten in die EU und die Kooperation der beiden Länder auf multilateraler Ebene. Auch die deutsche Regierung lud Cassis zur Teilnahme an der Ukraine-Reformkonferenz ein. Nach dem Treffen erläuterte Cassis gegenüber den Medien, dass er auf seine Erklärung zur Schweizer Europapolitik Signale der Ermunterung wahrgenommen habe. Zwar habe er nicht das Gefühl, dass die neue deutsche Regierung der Schweiz mehr oder weniger Goodwill entgegenbringe als die bisherige, doch die Betroffenheit habe sich verändert, zitierte die NZZ den Bundespräsidenten. Die negative Eskalation nach dem Verhandlungsabbruch habe die wirtschaftlichen Beziehungen zu den Nachbarstaaten gestört.

Am 14. Januar 2022 trafen sich Regierungsvertreterinnern und -vertreter der zur IBK gehörenden Kantone und Bundesländer sowie Bundespräsident Ignazio Cassis zum 50-Jahre-Jubiläum der Internationalen Bodensee-Konferenz. Ziel der IBK ist die Förderung der grenzüberschreitenden Zusammenarbeit in der Bodenseeregion und die Stärkung der Beziehungen zwischen den vier Nachbarländern. Zum Jubiläumstreffen gaben die Themen Pandemiebekämpfung, Berufsbildung, Verkehr und Energie den Ton der Gespräche an. Zudem setzten sich die Mitglieder der IBK gemeinsam dafür ein, dass die existierende Gesprächsplattform um eine zwischenstaatliche Regierungskommission ergänzt wird. Diesem Anliegen sprach Cassis seine Unterstützung zu und stellte die Bemühungen des EDA für die Bildung einer solchen Kommission vor. In Absprache mit den Aussenministerien der anderen Länder werde man 2022 ein Pilottreffen organisieren. Organisatorisch soll die Kommission der Regierungskommission Oberrhein (Frankreich, Deutschland, Schweiz) ähneln und auf staatlicher Ebene das ganze Spektrum der nachbarschaftlichen Beziehungen abdecken. Sie solle zukünftig als Schnittstelle zwischen der IBK und den nationalen Regierungen dienen und zu einer stärkeren politischen Koordinierung von Projekten mit Bezug zur Bodensee-Region führen.
Bundespräsident Cassis traf sich am Rande der Gespräche ausserdem mit dem Regierungschef des Fürstentums Liechtenstein, Daniel Risch. Bei diesem Arbeitsgespräch tauschten sich die beiden Vertreter über die Pandemiebekämfpung, die geplante Regierungskommission Bodensee und das 100-Jahr Jubiläum des Zollvertrags aus.

Nachdem die Schweiz ihre Grenzen am 15. Juni wieder vollständig geöffnet hatte, begab sich Bundesrat Ignazio Cassis in den darauffolgenden Tagen auf eine «Grenztour», um den Austausch mit Vertreterinnen und Vertretern der Nachbarländer zu suchen. Am Tag nach der Grenzöffnung traf er sich mit dem italienischen Minister für auswärtige Angelegenheiten Luigi di Maio im Tessin. Die Gespräche drehten sich hauptsächlich um die Bedeutung der Grenzregionen zwischen der Schweiz und Italien und um die intensive Kooperation zwischen den jeweiligen Behörden während der Covid-19-Pandemie. Darüber hinaus besprachen die beiden Minister weitere bilaterale Themen, wie zum Beispiel ein zukünftiges Memorandum für eine engere ministeriale Zusammenarbeit, eine neue Version des Grenzgängerabkommens von 1974 und die fiskalisch problematische Situation in Campione d'Italia. Im Rahmen der anschliessenden Pressekonferenz meinte di Maio, dass er sich für die Schweizer Krisenhilfe (Lieferung von Hygieneartikeln) erkenntlich zeigen möchte, indem er «mehr Bewegung in die Verhandlungen rund um das Rahmenabkommen zwischen der Schweiz und der EU» bringen wolle.
Tags darauf reiste Ignazio Cassis nach Kreuzlingen, wo er sich mit dem österreichischen Aussenminister Alexander Schallenberg, der liechtensteinischen Aussenministerin Katrin Eggenberger sowie Vertretern aus Baden-Württemberg, Vorarlberg, Thurgau und der Internationalen Bodensee-Konferenz traf. Auch in diesen Arbeitsgesprächen ging es mehrheitlich um die Wiedereröffnung der Grenzen und um die Zusammenarbeit während der Krise, beispielsweise zur Rückholung von Reisenden.
Ende Juni tauschte sich Bundesrat Cassis schliesslich in Genf auch noch mit dem französischen Staatssekretär Jean-Baptiste Lemoyne aus. Erneut wurde festgehalten, dass die zwischenstaatliche Kooperation die Repatriierungsaktionen für beide Staaten vereinfacht habe. Speziell hervorgehoben wurde zudem, dass vor allem Beschäftigte im Gesundheitsbereich die Grenze auch während der Krise passieren und der Warenverkehr aufrecht erhalten werden konnte. Cassis betonte in der nachfolgenden Pressekonferenz, dass der Umgang mit der «neuen Normalität» durch Zusammenarbeit auf europäischer Ebene und vor allem zwischen Nachbarländern bewerkstelligt werden müsse.