Auch 2014 musste die CVP bei den Gesamterneuerungswahlen in die kantonalen Parlamente Federn lassen. Per Saldo verloren die Christlichdemokraten in sechs Kantonen (BE, GL, GR, NW, OW, ZG) sechs Sitze. Einzig im Kanton Glarus konnte die Mandatsgrösse verteidigt werden. Bitter war die Niederlage im Kanton Bern, wo die CVP ihren einzigen Sitz verlor. Nachdem die Partei im Vorjahr überraschend ein Mandat im Kanton Neuenburg gewonnen hatte und dadurch in allen kantonalen Parlamenten vertreten war, musste sie 2014 also verkraften, dass sie im Kanton Bern keine gesetzgeberische Kraft mehr ist. Immerhin konnte man sich in den Kantonen Zug und Obwalden mit je einem Sitzverlust als stärkste Partei behaupten. Die Verluste führten allerdings dazu, dass die CVP bei der Betrachtung aller Kantone mit total 454 Mandaten nur noch knapp vor der SP (total 453 Sitze) drittstärkste kantonalparlamentarische Legislativkraft ist (hinter der SVP mit 573 Sitzen und der FDP mit 521 Sitzen).

Im Abstimmungskampf, der von beiden Seiten sehr intensiv und emotional geführt wurde, waren die Fronten von Anbeginn klar. Die drei Bundesratsparteien CVP, FDP und SP sowie die Grünen engagierten sich in einem gemeinsamen Abstimmungskomitee gegen die Initiative. Sie fanden die Unterstützung von rund 20 gesamtschweizerischen Organisationen aus den Bereichen Medizin, Drogen, Sozialarbeit, Kirche und Jugendfragen, die sich in einer Nationalen Arbeitsgemeinschaft Suchtpolitik (NAS) zusammenschlossen, sowie die praktisch einhellige Gefolgschaft aller Printmedien, auch jener aus der Romandie. Mehrere Kantons- und Stadtregierungen, die für gewöhnlich keine Empfehlungen für eidgenössische Urnengänge abgeben, sprachen sich ebenfalls gegen die Initiative aus, unter anderem jene in den besonders von der Drogenproblematik betroffenen Kantonen Basel-Stadt, Bern, Genf und Zürich. Ihnen schloss sich der 1996 zum Zweck einer intensiveren drogenpolitischen Koordination gebildete Nationale Drogenausschuss von Bund, Kantonen und Städten an. Der Bundesrat seinerseits eröffnete seinen Abstimmungskampf viel früher als gewöhnlich. In ungewohnt scharfer Weise bezeichnete Bundesrätin Dreifuss die Ziele der Initiative als unrealistisch, unwirksam und unmenschlich; eine Annahme der Initiative hätte für die eigentlichen Opfer, die Drogensüchtigen, verheerende Folgen und würde dazu führen, dass weiterhin die (noch) nicht ausstiegswilligen Konsumenten härter bekämpft würden als die eigentlichen Profiteure einer repressiven Drogenpolitik, nämlich die Drogenmafia.