Im September 2021 nahm Bundesrat Cassis an der Afghanistan Konferenz der UNO teil, an der die Situation in Afghanistan nach der Machtübernahme durch die Taliban besprochen wurde. Das Ziel der Konferenz bestand darin, auf die grosse humanitäre Krise aufmerksam zu machen und die finanzielle Soforthilfe zu sichern. Bundesrat Cassis kündigte eine Erhöhung der Mittel für humanitäre Hilfe um CHF 33 Mio. an, womit sich die Schweizer Hilfe bis Ende 2022 auf rund CHF 60 Mio. belaufen werde. Cassis erinnerte aber auch daran, dass finanzielle Hilfe alleine nicht ausreiche, und forderte die Taliban auf, internationalen Organisationen und NGOs uneingeschränkten Zugang zur Bevölkerung zu ermöglichen. Auch die Achtung der Menschenrechte und der Minderheitenschutz müssten garantiert werden. Aussenminister Cassis traf sich im Rahmen der Konferenz unter anderem mit UNO-Generalsekretär António Guterres, um sich über die humanitäre Soforthilfe und die zukünftige internationale Entwicklungskooperation in Afghanistan zu unterhalten.

Im November 2020 eröffnete Bundesrat Cassis die Afghanistan-Konferenz in Genf, welche von der UNO und der afghanischen Regierung organisiert wurde. Die Veranstaltung diente der Diskussion von Möglichkeiten, um die Stabilität in Afghanistan zu stärken. In seiner Eröffnungsrede lobte Cassis die Wahlpartizipation in Afghanistan, trotz des blutigen Kriegs, und forderte eine politische Lösung des Konflikts. Die Schweiz setzt sich seit 2002 für die Förderung der Menschenrechte, die Stärkung des Rechtsstaats, die Verbesserung der Grundbildung, die landwirtschaftliche Entwicklung und die nachhaltige Nutzung von Ressourcen in Afghanistan ein. Von 2017 bis 2020 wendete sie dafür jährlich etwa CHF 26 Mio. auf. Cassis nutzte seine Anwesenheit an der Konferenz zudem für mehrere bilaterale Gespräche, unter anderem mit dem afghanischen Präsidenten Ashraf Gani und dem afghanischen Aussenminister Salahuddin Rabbani sowie mit dem deutschen Aussenminister Heiko Maas.