Alors que la Confédération avait repris la main en fin d'année 2020, la gestion de la crise du Covid-19 a continué à créer des remous durant les premiers mois de l'année 2021. Face à l'augmentation du nombre de cas en janvier, les mesures ont été durcies, avec notamment la fermeture des commerces non-essentiels. Dès lors, des tensions sont apparues entre les cantons qui voulaient un allégement des mesures et ceux qui prônaient la prudence.
Le mois de février, caractérisé par les semaines de relâches hivernales et le beau temps en montagne, fût le théâtre de quelques épisodes démontrant l'esprit frondeur de certains gouvernements cantonaux. Mécontents de la fermeture des restaurants et des terrasses sur les pistes de ski, qui obligeait les touristes à se masser aux alentours pour consommer leur repas, les cantons de Schwyz, Obwald, Nidwald, Uri, Glaris et du Tessin ont contrevenu aux directives fédérales en permettant, explicitement ou tacitement, l'ouverture des terrasses. Après avoir tenté sans succès de convaincre le conseiller fédéral en charge de la santé Alain Berset que leur fermeture était contre-productive, ils ont fait marche arrière et se sont conformés à l'obligation.
Néanmoins, cet événement s'inscrivait dans la volonté globale des cantons d'ouvrir plus rapidement que prévu par la Confédération. Dans cette optique, nombre d'entre eux exigèrent dans le courant du mois de février un calendrier de réouverture clair, permettant ainsi aux citoyennes et citoyens ainsi qu'aux commerces et entreprises touchés par les fermetures d'avoir des perspectives à moyen-terme. Ils s'appuyaient alors sur le nombre de cas à la baisse malgré les variants plus contagieux ainsi que l'arrivée des vaccins pour justifier leurs demandes.
Dans ce climat, le fédéralisme a à nouveau fait l'objet de nombreux débats dans la presse. Ses bienfaits ont notamment été reconnus dans le cadre de la stratégie de test de masse. D'abord déployé dans les Grisons, le système a ensuite été étendu dans toute la Suisse – la Confédération ayant décidé d'endosser les coûts des tests. L'objectif était ainsi de repérer les personnes asymptomatiques, responsables selon l'OFSP de plus de la moitié des transmissions du virus. Le «laboratoire» grison permit ainsi de démontrer l'efficacité de cette stratégie. Le nombre de nouvelles infections dans le canton chuta en effet de 73 pour cent dans les semaines suivant l'introduction, selon le Blick.

Pour endiguer la crise du Covid-19, le canton du Tessin a été au-delà des exigences du Conseil fédéral. Il a décidé de suspendre les chantiers, de fermer toutes les industries n'exerçant pas leurs activités dans des domaines essentiels comme l'alimentation ou la santé, et d'appliquer une nouvelle réglementation aux hôtels. Pour Berne, le régime tessinois était illégal car c'est à la Confédération de manœuvrer en cas de «situation extraordinaire». Les mesures n'étaient pas conformes au droit fédéral – comme l'a indiqué le directeur de l'Office fédéral de la justice (OFJ) Martin Dumermuth – puisque seuls les chantiers et les exploitations ne respectant pas les recommandations en matière d'hygiène et de distance devaient fermer; les autres entreprises ne devaient pas cesser leurs activités. Le président du Conseil d'Etat tessinois, Christian Vitta (TI, plr), a rétorqué qu'une gestion uniforme sur tout le territoire ne faisait pas de sens car la propagation du virus était différente entre les cantons. Cette situation, qui a duré plusieurs jours, n'a pas été sans conséquence pour l'économie régionale. En effet, une cessation d'activités en raison d'une injonction cantonale illégale, ne permettait pas aux entreprises d'être indemnisées pour le chômage partiel. Pour les entreprises de constructions tessinoises, il semblait peu probable qu'elles recourent à la justice pour être indemnisé, puisqu'une demande d'arrêt des chantiers avait été adressée aux autorités de la part d'acteurs du secteur.

Le 21 mars 2020, le Conseil fédéral a fait un pas en direction d'un compromis :«Si la situation épidémiologique d'un canton implique un risque pour la santé publique, le Conseil fédéral peut autoriser ce canton à ordonner, pour une durée limitée, la restriction ou l'arrêt des activités dans des branches entières de l'économie. Les entreprises qui respectent de manière crédible les mesures d'éloignement social et d'hygiène peuvent poursuivre leurs activités» (art. 7e Ordonnance 2 Covid-19). Afin d'éviter un patchwork fédéraliste et préserver une gestion unifiée de la crise, le Conseil fédéral a alors posé quelques conditions – un système de santé arrivant à saturation même après le soutien d'autres cantons, difficulté à respecter les mesures de prévention pour le secteur économique et fonctionnement entravé par le manque de main-d'œuvre transfrontalière, et approbation des restrictions par les partenaires sociaux. En contrepartie, les cantons bénéficiant de la clause d'exemption devaient autoriser la reprise des activités si une entreprise prouvait le respect de la réglementation de l'OFSP. Le canton du Tessin remplissait tous les critères, comme l'a évoqué Alain Berset, pour formuler une demande au Conseil fédéral.