Alors qu'il s'était d'abord lancé dans la course au Conseil d'État dans le cadre des élections cantonales de novembre 2021, le sénateur fribourgeois Christian Levrat (ps) a surpris son monde en acceptant, début avril 2021, sa nomination à la tête du conseil d'administration de La Poste. Cette fonction étant incompatible avec son mandat de conseiller aux États, l'organisation d'une élection complémentaire dans le canton de Fribourg devenait inévitable. Programmée à la fin du mois de septembre 2021, celle-ci donnait l'opportunité au Centre de reconquérir le siège perdu par Beat Vonlanthen lors des élections fédérales de 2019 au profit de la libérale-radicale Johanna Gapany, qui devenait ainsi la première femme fribourgeoise à siéger à la chambre haute. Alors que les conseillères nationales Christine Bulliard-Marbach (centre) et Marie-France Roth Pasquier (centre) ainsi que le conseiller d'État Jean-Pierre Siggen (centre) avaient d'emblée renoncé à se présenter, le député au Grand Conseil Bruno Boschung (pdc) faisait part de son intérêt. Le germanophone, originaire du district de la Singine, souhaitait ainsi rétablir l'équilibre linguistique qui prévalait jusqu'en 2019 et la non-réélection de Vonlanthen. Le choix du parti se portait cependant sur Isabelle Chassot (centre), mentionnée dès l'annonce du départ de Levrat comme la candidate idéale pour le Centre dans la presse. En effet, la cheffe de l'office fédéral de la culture (OFC) pouvait notamment faire valoir son expérience politique, en tant que conseillère d'État entre 2002 et 2013. Elle fut également collaboratrice personnelle des conseillers.ères fédéraux.ales Arnold Koller et Ruth Metzler. Son profil rassembleur semblait capable de séduire autant à gauche qu'à droite de l'échiquier politique, et la minorité germanophone du canton pouvait compter sur sa parfaite maîtrise de la langue de Goethe pour la représenter dans l'arène fédérale.
Chez les socialistes, deux candidate et candidat sortaient du bois pour incarner la relève de Christian Levrat. Le préfet du district de la Sarine Carl-Alex Ridoré (ps) faisait face à la conseillère nationale lacoise Ursula Schneider Schüttel (ps), issue de la minorité linguistique germanophone. Un temps pressenti.e.s parmi les papables, le syndic de Fribourg Thierry Steiert (ps) et sa collègue, la conseillère communale Andrea Burgener Woeffray (ps), n'étaient finalement pas candidat.e.s, alors que le conseiller national vert Gerhard Andrey excluait une candidature écologiste en apportant son soutien à Schneider Schüttel. La gauche partait ainsi unie au front, le parti socialiste désignant Carl-Alex Ridoré comme unique candidat lors d'un congrès virtuel.
Après réflexion, l'UDC ne se lançait pas dans la course et préférait concentrer ses forces sur les élections cantonales. Le PLR apportait lui son soutien à la candidature d'Isabelle Chassot, tout en étant conscient qu'il pourrait se retrouver en position délicate lors des prochaines élections fédérales en 2023 si un duo de droite se retrouvait à la chambre des cantons. En effet, rien ne garantirait le maintien du siège acquis de haute lutte par Gapany en 2019, dans un canton traditionnellement représenté par un tandem PS-Centre au Conseil des États.
Deux candidat.e.s visaient donc le siège vacant, excluant d'emblée la tenue d'un second tour. Pour défendre son siège, le parti socialiste mettait en avant la nécessité d'un équilibre entre la gauche et la droite, soulignant que «Fribourg doit marcher sur deux jambes» pour défendre au mieux ses intérêts sous la coupole. Depuis 1979, la gauche fribourgeoise n'a connu qu'une seule législature sans représentant à la chambre des cantons, entre 1999 et 2003. «La pire période pour la défense des intérêts fribourgeois à Berne», selon Christian Levrat, qui mentionnait l'échec de la candidature fribourgeoise pour accueillir le tribunal administratif fédéral. C'étaient le démocrate-chrétien Anton Cottier et le libéral-radical Jean-Claude Cornu qui siégeaient alors.
Selon la nouvelle loi cantonale sur la transparence, les partis étaient tenus de dévoiler leur budget de campagne: celui d'Isabelle Chassot se montait à CHF 135'000, alors que Carl-Alex Ridoré disposait de CHF 148'500. Un incident à caractère raciste s'est produit durant la campagne, une affiche du candidat socialiste, d'origine haïtienne, ayant été maculée de peinture blanche alors que son nom était tracé et remplacé par le mot «blanc». Isabelle Chassot avait par ailleurs renoncé à la pose d'affiches sauvages, par souci écologique.
Au moment de dépouiller les bulletins de vote le 26 septembre 2021, le suspens était de courte durée. Isabelle Chassot devançait largement son concurrent, en récoltant 54'695 voix (62.7% des suffrages). Carl-Alex Ridoré était même battu dans toutes les communes de canton. Fribourg rejoignait ainsi Zurich, Genève et Argovie parmi les cantons ayant au moins une fois eu deux femmes qui siégeaient simultanément au Conseil des États. Fort de ce succès, le Centre confortait son statut de première force à la chambre de réflexion, avec désormais 14 représentantes et représentants. La gauche fribourgeoise devra de son côté ronger son frein durant deux ans, dans l'attente des élections fédérales de 2023 où elle tentera à coup sûr de récupérer son siège.