Alors qu'il s'était d'abord lancé dans la course au Conseil d'État dans le cadre des élections cantonales de novembre 2021, le sénateur fribourgeois Christian Levrat (ps) a surpris son monde en acceptant, début avril 2021, sa nomination à la tête du conseil d'administration de La Poste. Cette fonction étant incompatible avec son mandat de conseiller aux États, l'organisation d'une élection complémentaire dans le canton de Fribourg devenait inévitable. Programmée à la fin du mois de septembre 2021, celle-ci donnait l'opportunité au Centre de reconquérir le siège perdu par Beat Vonlanthen lors des élections fédérales de 2019 au profit de la libérale-radicale Johanna Gapany, qui devenait ainsi la première femme fribourgeoise à siéger à la chambre haute. Alors que les conseillères nationales Christine Bulliard-Marbach (centre) et Marie-France Roth Pasquier (centre) ainsi que le conseiller d'État Jean-Pierre Siggen (centre) avaient d'emblée renoncé à se présenter, le député au Grand Conseil Bruno Boschung (pdc) faisait part de son intérêt. Le germanophone, originaire du district de la Singine, souhaitait ainsi rétablir l'équilibre linguistique qui prévalait jusqu'en 2019 et la non-réélection de Vonlanthen. Le choix du parti se portait cependant sur Isabelle Chassot (centre), mentionnée dès l'annonce du départ de Levrat comme la candidate idéale pour le Centre dans la presse. En effet, la cheffe de l'office fédéral de la culture (OFC) pouvait notamment faire valoir son expérience politique, en tant que conseillère d'État entre 2002 et 2013. Elle fut également collaboratrice personnelle des conseillers.ères fédéraux.ales Arnold Koller et Ruth Metzler. Son profil rassembleur semblait capable de séduire autant à gauche qu'à droite de l'échiquier politique, et la minorité germanophone du canton pouvait compter sur sa parfaite maîtrise de la langue de Goethe pour la représenter dans l'arène fédérale.
Chez les socialistes, deux candidate et candidat sortaient du bois pour incarner la relève de Christian Levrat. Le préfet du district de la Sarine Carl-Alex Ridoré (ps) faisait face à la conseillère nationale lacoise Ursula Schneider Schüttel (ps), issue de la minorité linguistique germanophone. Un temps pressenti.e.s parmi les papables, le syndic de Fribourg Thierry Steiert (ps) et sa collègue, la conseillère communale Andrea Burgener Woeffray (ps), n'étaient finalement pas candidat.e.s, alors que le conseiller national vert Gerhard Andrey excluait une candidature écologiste en apportant son soutien à Schneider Schüttel. La gauche partait ainsi unie au front, le parti socialiste désignant Carl-Alex Ridoré comme unique candidat lors d'un congrès virtuel.
Après réflexion, l'UDC ne se lançait pas dans la course et préférait concentrer ses forces sur les élections cantonales. Le PLR apportait lui son soutien à la candidature d'Isabelle Chassot, tout en étant conscient qu'il pourrait se retrouver en position délicate lors des prochaines élections fédérales en 2023 si un duo de droite se retrouvait à la chambre des cantons. En effet, rien ne garantirait le maintien du siège acquis de haute lutte par Gapany en 2019, dans un canton traditionnellement représenté par un tandem PS-Centre au Conseil des États.
Deux candidat.e.s visaient donc le siège vacant, excluant d'emblée la tenue d'un second tour. Pour défendre son siège, le parti socialiste mettait en avant la nécessité d'un équilibre entre la gauche et la droite, soulignant que «Fribourg doit marcher sur deux jambes» pour défendre au mieux ses intérêts sous la coupole. Depuis 1979, la gauche fribourgeoise n'a connu qu'une seule législature sans représentant à la chambre des cantons, entre 1999 et 2003. «La pire période pour la défense des intérêts fribourgeois à Berne», selon Christian Levrat, qui mentionnait l'échec de la candidature fribourgeoise pour accueillir le tribunal administratif fédéral. C'étaient le démocrate-chrétien Anton Cottier et le libéral-radical Jean-Claude Cornu qui siégeaient alors.
Selon la nouvelle loi cantonale sur la transparence, les partis étaient tenus de dévoiler leur budget de campagne: celui d'Isabelle Chassot se montait à CHF 135'000, alors que Carl-Alex Ridoré disposait de CHF 148'500. Un incident à caractère raciste s'est produit durant la campagne, une affiche du candidat socialiste, d'origine haïtienne, ayant été maculée de peinture blanche alors que son nom était tracé et remplacé par le mot «blanc». Isabelle Chassot avait par ailleurs renoncé à la pose d'affiches sauvages, par souci écologique.

Au moment de dépouiller les bulletins de vote le 26 septembre 2021, le suspens était de courte durée. Isabelle Chassot devançait largement son concurrent, en récoltant 54'695 voix (62.7% des suffrages). Carl-Alex Ridoré était même battu dans toutes les communes de canton. Fribourg rejoignait ainsi Zurich, Genève et Argovie parmi les cantons ayant au moins une fois eu deux femmes qui siégeaient simultanément au Conseil des États. Fort de ce succès, le Centre confortait son statut de première force à la chambre de réflexion, avec désormais 14 représentantes et représentants. La gauche fribourgeoise devra de son côté ronger son frein durant deux ans, dans l'attente des élections fédérales de 2023 où elle tentera à coup sûr de récupérer son siège.

À l'occasion des élections fédérales d'octobre 2019 dans le canton de Fribourg, Dominique de Buman (pdc) était le seul élu de la délégation au Conseil national qui ne briguait pas un nouveau mandat. Pressenti comme favori pour lui succéder, Eric Collomb (pdc), premier des viennent-ensuite sur la liste du PDC en 2011 et en 2015, a finalement renoncé à se porter candidat. Il espérait que de Buman se retire de la chambre basse avant la fin de la législature, ce qui lui aurait permis de faire campagne en tant que sortant, «gage d'un gain de plusieurs milliers de suffrages» selon la Liberté. Un retrait anticipé était cependant hors de question pour l'ancien président du Conseil national. Pour accompagner la sortante Christine Bulliard-Marbach (pdc), les démocrates-chrétiens ont finalement présenté 6 candidates et candidats.
Au total, ce sont 154 candidates et candidats qui se trouvaient sur la ligne de départ, parmi lesquel.le.s 40 pour cent étaient des femmes (61, contre 93 hommes). Quatre listes ne comportaient cependant aucune femme, dont celle de l'UDC. Le parti agrarien a pourtant certifié avoir fait de son mieux, en proposant à plusieurs candidates potentielles de figurer sur la liste et de soutenir leur candidature. Les personnes contactées auraient cependant toutes refusé pour diverses raisons, et le parti ne voulait pas proposer de «candidature alibi car une campagne exige un fort engagement», a expliqué le vice-président de la section cantonale au journal «la Liberté». Parmi les sept candidats UDC se trouvaient notamment les deux sortants Jean-François Rime (udc), «dinosaure du parlement» selon le journal Le Temps, et Pierre-André Page (udc). Valérie Piller Carrard (ps), Ursula Schneider Schüttel (ps) et Jacques Bourgeois (plr) figuraient également sur les listes de leurs partis respectifs pour garder leur place dans la Berne fédérale. Le parti socialiste a de son côté présenté deux listes plutôt originales: l'une, dite «internationale», était constituée de Fribourgeois.e.s résidant à l’étranger, alors que l'autre, la liste «intégration», comportait des candidat.e.s issu.e.s de la section PS Migrant-e-s fribourgeois, tous et toutes d'origine étrangère. Plusieurs petits partis ont également lancé des listes, sans grand espoir cependant de décrocher un siège, à l'image du PBD, qui avait récolté moins d'un pour cent des suffrages lors des dernières élections fédérales.
L'analyse des données récoltées par la plateforme Smartvote grâce au questionnaire soumis aux candidat.e.s a permis à la Liberté de dégager les grandes tendances en comparant notamment les résultats de 2015 avec ceux de 2019. Première constatation: les candidat.e.s se montraient plus favorables aux mesures de protection du climat qu'en 2015; une évolution en lien avec les grèves du climat et les nombreuses discussions à ce sujet dans les mois précédant les élections. D'autres questions de société ont témoigné d'une évolution: à l'exception de l'UDC, tous les partis étaient favorables à l'octroi aux couples de même sexe de droits identiques à ceux des hétérosexuels, alors qu'en 2015, seuls les Vert.e.s, les Vert'libéraux et le parti socialiste étaient en faveur de l'adoption pour les couples homosexuels sous le régime du partenariat enregistré.
Au cours de la campagne, l’affichage sauvage a fait parler dans la presse, où l'on déplorait que certain.e.s candidat.e.s se soient affiché.e.s un peu partout, faisant fi de la législation sur la publicité électorale, interdite à certains endroits, notamment par égard à la sécurité routière.
La Liberté a profité des élections pour dresser un bilan de l'action de la délégation fribourgeoise dans l'arène politique fédérale. La «Dream Team» s'est considérablement affaiblie ces dernières années, avec les départs d'Urs Schwaller (pdc), d'Alain Berset (ps), élu au Conseil fédéral en 2011 ou encore de Thérèse Meyer-Kaelin (pdc). Cependant, avec Bourgeois, directeur de l'USP, Rime, président de l'USAM, de Buman et Christian Levrat, président du PS et candidat à sa réélection au Conseil des États, il restait du beau monde pour défendre les intérêts du canton, malgré quelques déconvenues, telles que la fin de mandat pour Billag, entraînant la perte de 240 emplois, ou la perte d'un mandat de quatre millions sur quatre ans pour l'Institut du fédéralisme. En outre, le quotidien fribourgeois se faisait du souci quant à la relève, déplorant, dans une métaphore cycliste, que les autres parlementaires soient, à divers degrés, «noyés au sein du peloton», et ne voyant pas «se pointer», à l'heure actuelle, des politiciennes et politiciens «d'un niveau comparable» à leurs prédécesseur.e.s.

Le 20 octobre, l'élection a débouché sur une surprise retentissante, avec l'échec de Jean-François Rime, qui siégeait sous la coupole fédérale depuis 2003. Pourtant, l'UDC a terminé en tête des suffrages devant le PS, le PLR et le PDC, mais les spécificités du système proportionnel ne lui ont permis de ne s'assurer qu'un seul siège, qui est revenu à Pierre-André Page, le mieux élu avec 20'924 voix. De multiples apparentements – avec quatre listes jeunes, les Vert'libéraux, le PBD et le PEV – ont permis au PDC de conserver ses deux sièges. Christine Bulliard-Marbach (20'400 voix) a été réélue et Marie-France Roth Pasquier (12'344 voix) a pris la place de Dominique de Buman au nez et à la barbe de Bruno Boschung (11'034 voix), pourtant désigné comme favori dans la presse. Le singinois a probablement fait les frais de la surreprésentation germanophone dans son parti, dans un canton à majorité francophone. La vague verte n'a pas épargné le canton de Fribourg: Gerhard Andrey (14'417 voix) a décroché un mandat, permettant ainsi aux verts fribourgeois de faire pour la première fois leur entrée sous la coupole. Avec ce succès, la gauche fribourgeoise a récupéré son troisième siège perdu en 2015, lorsque Ursula Schneider Schüttel avait échoué à défendre le siège socialiste face à Page. Cette dernière avait cependant fait son retour à Berne en tant que première viennent-ensuite de la liste socialiste après l'élection de Jean-François Steiert au Conseil d'État fribourgeois. Elle a cette fois-ci été réélue avec 17'929 voix, tout comme sa colistière Valérie Piller Carrard (20'068 voix). Quant au PLR Jacques Bourgeois, il a conservé son siège en récoltant 19'838 suffrages.
La participation a été de 43.02 pour cent. Corollaire de ces résultats, la délégation fribourgeoise au Conseil national comptera donc une majorité de femmes – 4 sur 7 – pour la nouvelle législature, ce qui est également une première pour le canton et constitue, confiait au journal Le Temps le géographe et écologiste Laurent Bronchi, une nouvelle évidence que Fribourg «n’en finit plus de s’ouvrir et de se rurbaniser, un néologisme qui décrit la diffusion des modes de vie urbains dans les campagnes».