Im November 2020 eröffnete Bundesrat Cassis die Afghanistan-Konferenz in Genf, welche von der UNO und der afghanischen Regierung organisiert wurde. Die Veranstaltung diente der Diskussion von Möglichkeiten, um die Stabilität in Afghanistan zu stärken. In seiner Eröffnungsrede lobte Cassis die Wahlpartizipation in Afghanistan, trotz des blutigen Kriegs, und forderte eine politische Lösung des Konflikts. Die Schweiz setzt sich seit 2002 für die Förderung der Menschenrechte, die Stärkung des Rechtsstaats, die Verbesserung der Grundbildung, die landwirtschaftliche Entwicklung und die nachhaltige Nutzung von Ressourcen in Afghanistan ein. Von 2017 bis 2020 wendete sie dafür jährlich etwa CHF 26 Mio. auf. Cassis nutzte seine Anwesenheit an der Konferenz zudem für mehrere bilaterale Gespräche, unter anderem mit dem afghanischen Präsidenten Ashraf Gani und dem afghanischen Aussenminister Salahuddin Rabbani sowie mit dem deutschen Aussenminister Heiko Maas.

Bundesrat Ignazio Cassis traf im September 2020 in seiner Rolle als Aussenminister den iranischen Präsidenten Hassan Rouhani und den iranischen Aussenminister Mohammad Javad Zarif. Der Besuch des Schweizer Bundesrats in Teheran fand im Rahmen des 100-Jahr-Jubiläums der diplomatischen Beziehungen der beiden Länder statt. Bundesrat Cassis betonte bei den Gesprächen den Schweizer Willen, sich weiterhin für einen konstruktiven Dialog zwischen dem Iran und anderen Staaten einzusetzen. Zurzeit vertritt die Schweiz die Interessen der USA und von Saudi-Arabien im Iran, sowie die iranischen Interessen in Saudi-Arabien und in Kanada. Mittels dieser Schutzmachtmandate bemüht sich die Schweiz darum, die regionale Stabilität im Mittleren Osten zu erhalten. Als Konsequenz der 2016 vereinbarten bilateralen Roadmap drehten sich die Gespräche um Wirtschafts- und Finanzthemen, die Menschenrechtslage und die Kooperation in den Bereichen Wissenschaft, Umwelt, Gesundheit, geistiges Eigentum und nukleare Sicherheit. Zu letzterem Punkt zeigte sich Bundesrat Cassis besorgt; so forderte er die iranischen Politiker dazu auf, das Nuklearabkommen einzuhalten.

Der zweitägige Staatsbesuch des ghanaischen Präsidenten Nana Addo Dankwa Akufo-Addo Ende Februar 2020 war von besonderer Bedeutung, weil es sich gemäss Medienmittelung des Bundesrats um den erst dritten Staatsbesuch aus einem Land südlich der Sahara und dem ersten seit der Unabhängigkeit Ghanas 1957 handelte. Aus diesem Grund erstaunte es nicht, dass der Bundesrat – unter der Leitung von Bundespräsidentin Simonetta Sommaruga – den hochrangigen Gast in corpore mit militärischen Ehren in Bern in Empfang nahm. 2019 war Ghana der wichtigste Lieferant von Kakaobohnen für die Schweiz und auch Gold importierte die Schweiz zu einem Grossteil aus Ghana. Zudem gehörte Ghana zu den Schwerpunktländern der wirtschaftlichen Zusammenarbeit des SECO, wobei das Programm gemäss Bundesrat für die Periode 2021-2024 verlängert werden soll. Dementsprechend drehten sich die bilateralen Gespräche vor allem darum, wie bei der wirtschaftlichen Entwicklung und Rohstoffförderung Umweltstandards und soziale Aspekte besser berücksichtigt werden könnten. Im Übrigen wurde die Friedens- und Sicherheitspolitik besprochen, wobei vor allem das Engagement Ghanas in der UNO und der Afrikanischen Union zur Sprache kam. Im Anschluss an die Gespräche unterzeichneten Aussenminister Cassis und die ghanaische Aussenministerin Botchwey eine Absichtserklärung zur Kooperation im Umweltbereich, insbesondere bei der Umsetzung des Pariser Klimaschutz-Abkommens. Am darauffolgenden Tag besuchte die Delegation eine Schokoladenfabrik. Wie Präsident Akufo-Addo dem Bundesrat mitteilte, wolle Ghana nicht mehr nur vom Rohstoff-Export abhängig sein, sondern in der Wertschöpfungskette aufsteigen und eigene Schokolade herstellen. Bundesrätin Sommaruga versprach, dass der Handel beiden Ländern nützen werde und dass die Schweiz Ghana mit ihrem Know-How unterstützen könne.

Mitte Juni 2019 wurde die neue Schweizer Botschaft in Moskau eingeweiht. Wie die Westschweizer «Liberté» kurz darauf kritisch berichtete, sei die Eröffnung von Sponsoren mitfinanziert worden, unter anderem vom Tabakmulti Philip Morris und dem Rohstoffhändler Glencore sowie von weiteren Unternehmen wie ABB, Stadler oder Victorinox. Unter den Geldgebern befinde sich auch der dem russischen Präsidenten Wladimir Putin nahestehende russische Oligarch Gennady Timochenko. Das EDA habe in einer Stellungnahme gegenüber der Tamedia-Gruppe unterstrichen, dass die Eröffnung standardmässig stattgefunden habe und dass es im Sponsoring «rien d'anormal» sehe. Denn Timochenko setze sich für den Dialog zwischen Russland und Europa ein, ausserdem sei die Schweiz von den internationalen Sanktionen gegen Russland oder den russischen Gegensanktionen ausgenommen. So sei das Sponsoring als Investition zu sehen, um nebst den diplomatischen auch die wirtschaftlichen Beziehungen zwischen der Schweiz und Russland zu stärken.
Im August griffen die Aargauer Zeitung und das St. Galler Tagblatt das Thema erneut auf, nachdem bekannt geworden war, dass der Tabakkonzern Philip Morris als «Main Partner» der Landesausstellung in Dubai hätte auftreten sollen, wo er das Image der Schweiz für Werbezwecke hätte nutzen können. Wegen der andauernden Kritik seitens der Presse und der Politik, letztlich auch aus Angst vor einem Imageschaden für die Schweiz, gab Bundesrat Ignazio Cassis bekannt, dass man sich vom Sponsor Philip Morris trennen werde.
Die Kritik an der Sponsoringpraxis des Bundes veranlagte Cassis schliesslich dazu, die dem EDA untergeordnete Organisation «Präsenz Schweiz» damit zu beauftragen, bis Ende 2019 das bestehende Sponsoring-Handbuch zu überprüfen und gegebenenfalls zu aktualisieren.

Die Frage, ob die Schweiz den Atomwaffenverbotsvertrag TPNW (Treaty on the Prohibition of Nuclear Weapons) der UNO unterzeichnen soll oder nicht, beschäftigte Parlament und Bundesrat seit der Annahme der Resolution 2017. Im August 2018 hatte der Bundesrat die Öffentlichkeit darüber informiert, dass die Schweiz dem Vertrag vorerst nicht beitreten werde. Die mit der Erarbeitung des Berichts beauftragte Arbeitsgruppe war zum Schluss gekommen, dass ein Beitritt Risiken für die sicherheitspolitischen Interessen der Schweiz und das weitere Voranbringen der Abrüstungsdiplomatie bergen würde. In der Wintersession 2018 hatte der Ständerat im Gegenzug jedoch eine Motion Sommaruga (sp, GE; Mo. 17.4241) angenommen, die eine möglichst rasche Unterzeichnung und Ratifizierung des Vertrags forderte. Im April 2019 verkündete schliesslich der Bundesrat in einer Medienmitteilung, unter Beizug externer Experten einen möglichen Beitritt zum Vertrag vertieft zu prüfen. Bevor jedoch ein Entscheid getroffen werde, wolle man eine neue Standortbestimmung abwarten, welche die jüngsten aussen- und sicherheitspolitischen Entwicklungen miteinbeziehe. Dieser Beschluss sorgte für öffentlich geäusserten Unmut von Parlamentsmitgliedern, denn damit wählte der Gesamtbundesrat die konservativste der drei Varianten (Unterzeichnung, Vernehmlassung, Nichtunterzeichnung), welche Bundesrat Cassis vorgeschlagen hatte. Auch die Bevölkerung zeigte sich in Teilen unzufrieden mit dem Verhalten des Bundesrats, davon zeugte eine Petition mit 26'000 Unterschriften zur Ratifizierung des Vertrags.
Der Bundesrat liess dazu beschwichtigend verlauten, dass man in Anbetracht des Parlamentsentscheid beschlossen habe, die Standortbestimmung bereits bis Ende 2020 statt erst 2025 durchzuführen. Unabhängig von der Teilnahme am TPNW setze sich die Schweiz jedoch weiterhin für die nukleare Abrüstung ein und wolle als Brückenbauerin mitwirken. An dieser Aussage übte insbesondere der Motionär Sommaruga Kritik, der die Vorstellung der Schweiz als «Brückenbauerin» für «illusorisch» befand.

Le Conseil fédéral a approuvé le rapport national sur la mise en œuvre de l'Agenda 2030 pour le développement durable. La version de l'Administration fédérale a été modifiée, sous l'égide du conseiller national Ignazio Cassis qui jugeait le texte trop «critique» et trop «à gauche». Plusieurs paragraphes sont passés à la trappe, le bilan de la Suisse a été amélioré et les ambitions ont été revues à la baisse. Les réactions des organisations ne se sont pas faites attendre. Elles ont même indiqué vouloir établir leur propre rapport sur le développement durable. Le PLR a soutenu son représentant.
Ainsi, d'après le rapport révisé, la Suisse aurait déjà bien intégré les objectifs de développement durable. Elle excelle surtout dans les domaines de la cohésion sociale, de la gestion durable, de la qualité de vie et de la protection contre les risques naturels. Notamment dans l'agriculture, elle a su combiner la sécurité de l'approvisionnement de la population, la conservation des ressources naturelles, l'entretien du paysage rural et l'occupation décentralisée du territoire. Toutefois, les défis ne manquent pas. La Suisse doit instaurer un mode de consommation et de production plus durable, et plus particulièrement, réduire l'effet de ses comportements de consommation à l'étranger. A l'interne, elle doit parvenir à une pleine égalité salariale entre hommes et femmes. Le rapport sera présenté, en juillet 2018, lors du Forum politique de haut niveau sur le développement durable de l'ONU. Pour la mise en œuvre future, la Confédération souhaite améliorer son dialogue avec les cantons et les communes et leur apporter son soutien dans la réalisation des objectifs. Elle aimerait maintenir les discussions avec le groupe consultatif composé d'acteurs non étatiques intéressés et une meilleure implication du Parlement.