Alors que la Confédération avait repris la main en fin d'année 2020, la gestion de la crise du Covid-19 a continué à créer des remous durant les premiers mois de l'année 2021. Face à l'augmentation du nombre de cas en janvier, les mesures ont été durcies, avec notamment la fermeture des commerces non-essentiels. Dès lors, des tensions sont apparues entre les cantons qui voulaient un allégement des mesures et ceux qui prônaient la prudence.
Le mois de février, caractérisé par les semaines de relâches hivernales et le beau temps en montagne, fût le théâtre de quelques épisodes démontrant l'esprit frondeur de certains gouvernements cantonaux. Mécontents de la fermeture des restaurants et des terrasses sur les pistes de ski, qui obligeait les touristes à se masser aux alentours pour consommer leur repas, les cantons de Schwyz, Obwald, Nidwald, Uri, Glaris et du Tessin ont contrevenu aux directives fédérales en permettant, explicitement ou tacitement, l'ouverture des terrasses. Après avoir tenté sans succès de convaincre le conseiller fédéral en charge de la santé Alain Berset que leur fermeture était contre-productive, ils ont fait marche arrière et se sont conformés à l'obligation.
Néanmoins, cet événement s'inscrivait dans la volonté globale des cantons d'ouvrir plus rapidement que prévu par la Confédération. Dans cette optique, nombre d'entre eux exigèrent dans le courant du mois de février un calendrier de réouverture clair, permettant ainsi aux citoyennes et citoyens ainsi qu'aux commerces et entreprises touchés par les fermetures d'avoir des perspectives à moyen-terme. Ils s'appuyaient alors sur le nombre de cas à la baisse malgré les variants plus contagieux ainsi que l'arrivée des vaccins pour justifier leurs demandes.
Dans ce climat, le fédéralisme a à nouveau fait l'objet de nombreux débats dans la presse. Ses bienfaits ont notamment été reconnus dans le cadre de la stratégie de test de masse. D'abord déployé dans les Grisons, le système a ensuite été étendu dans toute la Suisse – la Confédération ayant décidé d'endosser les coûts des tests. L'objectif était ainsi de repérer les personnes asymptomatiques, responsables selon l'OFSP de plus de la moitié des transmissions du virus. Le «laboratoire» grison permit ainsi de démontrer l'efficacité de cette stratégie. Le nombre de nouvelles infections dans le canton chuta en effet de 73 pour cent dans les semaines suivant l'introduction, selon le Blick.

La CIP-CN, sous réserve de l'approbation du Conseil des Etats, propose à son conseil l'octroi de la garantie fédérale aux constitutions révisées des cantons d'Obwald, de Bâle-Campagne, du Tessin, de Neuchâtel, de Genève et de Zurich. Le Conseil national, comme le Conseil des Etats, adhère au projet du Conseil fédéral.

Le Conseil fédéral recommande à l'Assemblée fédérale d'accorder la garantie fédérale aux constitutions révisées des cantons d'Obwald, de Bâle-Campagne, du Tessin, de Neuchâtel, de Genève et de Zurich. Les modifications constitutionnelles concernent le réseau routier zurichois, la procédure de naturalisation pour le canton d'Obwald, les décisions financières et le plan de mission et de finances pour Bâle-Campagne, le service public tessinois, la réforme des institutions neuchâteloise et les droits populaires à Genève.

In der Innerschweiz lancierte der alt Regierungsrat Ulrich Fässler (LU, fdp) nach der Lancierung der Fusionsinitiative beider Basel die Idee eines Kantons Zentralschweiz bestehend aus den Kantonen Luzern, Uri, Schwyz, Zug, Ob- und Nidwalden. Der Föderalismus könne sich nur mit Kantonsfusionen weiterentwickeln. Die kantonalen Aufgaben könnten heute nur noch im Verbund wahrgenommen werden, oder aber sie würden immer mehr an den Bund delegiert. Ein Zusammenschluss von Kantonen würde deshalb den Föderalismus wieder stärken, so Fässler. In der Presse wurde die Idee breit rezipiert, stiess aber mehrheitlich auf Skepsis.

Das im Vorjahr eingereichte Kantonsreferendum gegen das Steuerentlastungsprogramm des Bundes war erfolgreich. Das Volk lehnte am 16. Mai das Steuerpaket deutlich ab, in keinem einzigen Kanton ergab sich eine Ja-Mehrheit. (Zum Abstimmungsresultat siehe hier.)

Als Novum in der Geschichte des Bundesstaates machten zum ersten Mal Kantone Gebrauch von ihrem Recht, gegen einen Parlamentsbeschluss das Referendum einzureichen. Elf Kantone (notwendig für ein Kantonsreferendum wären acht gewesen) beantragten eine Volksabstimmung über das Steuerentlastungsprogramm, welches ihrer Meinung nach für die Kantone nicht verkraftbare Steuerausfälle bringen würde. Die Initiative dazu war von den Kantonsregierungen ausgegangen. Koordiniert durch die Konferenz der Kantonsregierungen (KdK) hatten achtzehn Regierungen in den kantonalen Parlamenten entsprechende Vorlagen eingebracht.

Die Kantone Bern, Freiburg, Neuenburg und Solothurn, zu denen sich später auch noch der Jura gesellte, beschlossen, einen "Wirtschaftsraum Mittelland" zu gründen. In diesem Rahmen soll die Zusammenarbeit v.a. im Bildungs-, Wirtschaftsförderungs- und Verkehrsbereich verbessert und administrative Hindernisse zwischen den beteiligten Kantonen abgebaut werden. Davon erhoffen sich die Initianten eine strukturelle und wirtschaftliche Stärkung ihrer Region, welche ihre Chancen im Konkurrenzkampf mit den besser gestellten Wirtschaftszentren Genf/Lausanne und Zürich vergrössern würde. Das Projekt "Wirtschaftsraum Mittelland" fand nicht uneingeschränkte Zustimmung. Regierungsvertreter aus dem Kanton Waadt meldeten ihre Befürchtungen an, dass mit dieser, die Sprachgrenzen überschreitenden Zusammenarbeit die Solidarität der Romandie geschwächt würde. Eine Beitrittseinladung beantworteten sie ablehnend; immerhin bekundeten sie Interesse, sich an speziellen Projekten zu beteiligen. Einen ähnlich ausgerichteten Zusammenarbeitsvertrag schlossen gegen Jahresende die sechs Innerschweizer Kantone Luzern, Nid- und Obwalden, Schwyz, Uri und Zug ab. (Zur Regionalpolitik siehe hier.)