Der Bundesrat legte im Mai 2022 seine Botschaft zur Gewährleistung von fünf geänderten Kantonsverfassungen vor. Er betrachtete alle Verfassungsänderungen als bundesrechtskonform und beantragte den eidgenössischen Räten deshalb ihre Gewährleistung.
Der Kanton Bern hatte einen neuen Artikel zum Klimaschutz als Aufgabe von Kanton und Gemeinden in seine Verfassung aufgenommen. Die Stossrichtung des neuen Artikels stimmte mit jener der Klimapolitik des Bundes überein.
Im Kanton Glarus war die Verantwortung für die ambulante und die stationäre Gesundheitsversorgung neu dem Kanton statt wie bisher den Gemeinden zugewiesen worden. Zudem hatte der Kanton eine Anpassung seiner Gerichtsorganisation beschlossen, namentlich mit der Schaffung von teilamtlichen Vizepräsidien im Obergericht und im Kantonsgericht, für die wie für die Präsidien nur noch ausgebildete Juristinnen oder Juristen wählbar sind. Diese Anpassungen lagen ebenso in der Autonomie des Kantons wie jene in Appenzell Innerrhoden, wo der Kanton Änderungen an der Organisation des Zwangsmassnahmengerichts und der Vermittlerämter vorgenommen hatte.
Der Kanton Tessin hatte in seiner Kantonsverfassung ein neues Sozialziel aufgenommen, wonach sich der Kanton für die Ernährungssouveränität einsetzen soll. Da die Kantone grundsätzlich autonom seien, eigene Sozialziele zu formulieren, und die Förderung der Ernährungssouveränität zudem in dieselbe Richtung weise wie die Ziele des Bundes zur Lebensmittelversorgung und zur landwirtschaftlichen Produktion, beantragte der Bundesrat auch für diese Anpassung die Gewährleistung. In die Organisationsautonomie des Kantons fiel sodann die zweite Tessiner Änderung, mit der neu ein ausserordentliches obligatorisches Finanzreferendum geschaffen wurde: Grössere Ausgabenbeschlüsse müssen im Tessin künftig der Stimmbevölkerung unterbreitet werden, wenn ein Drittel der anwesenden Grossratsmitglieder dies verlangt.
Ebenfalls in die kantonale Organisationsautonomie fielen die beiden Anpassungen an der Neuenburger Verfassung: Für die Gemeindeebene führte der Kanton das Instrument der Volksmotion ein, und Mitglieder der Neuenburger Kantonsregierung können künftig nur noch insoweit an Sitzungen der Organe des Kantonsparlaments teilnehmen, als das kantonale Gesetz dies vorsieht. Bemerkenswert an diesen beiden Änderungen war, dass der Bund erst acht bzw. neun Jahre nach ihrem Beschluss durch die Neuenburger Stimmberechtigten über ihre Gewährleistung zu befinden hatte; es handelte sich um die zweite Tranche von «Aufräumarbeiten», nachdem der Kanton es offenbar versehentlich mehrere Jahre lang versäumt hatte, vorgenommene Verfassungsänderungen dem Bund zur Gewährleistung weiterzuleiten.

Ende September 2021 gab das BAG bekannt, dass die mittlere Krankenkassenprämie 2022 erstmals seit 2008 nicht ansteigen, sondern um 0.2 Prozent sinken werde. Seit 2011 war die mittlere Prämie, also die durchschnittlich bezahlte Prämie, jährlich durchschnittlich um 2.4 Prozent angestiegen. Der Bundesrat führte den Rückgang auf seine Änderung der KVAV von April 2021 zurück, gemäss welcher die Versicherungen die Prämie durch Reserveabbau um 1.2 Prozent hätten senken und ihre Prämien allgemein knapper hätten kalkulieren können. Darüber hinaus werden die Versicherungen 2021 CHF 134 Mio. an zu hohen Prämieneinnahmen auf Genehmigung des BAG zurückerstatten. Somit war der Prämienrückgang also nicht durch einen Kostenrückgang begründet, wie etwa die NZZ betonte.
Weiterhin gross waren die regionalen Unterschiede in der Prämienentwicklung: In 14 Kantonen sanken die Prämien, in Basel-Stadt und Genf gar um 2.1 und 1.5 Prozent, hingegen kam es in 12 Kantonen, insbesondere der Ost- und Zentralschweiz, zu einem Prämienanstieg (OW: 1.4%, GL: 1.1%, NW: 0.9%, AI: 0.7%, AR, TG und LU: alle 0.6%, UR: 0.5%, SO: 0.4%, AG: 0.3%, SG und SH: beide 0.2%). Somit erfuhren für einmal diejenigen Kantone mit überdurchschnittlich hohen Prämien eine Entlastung, während die Kantone mit unterdurchschnittlichen Prämien einen Prämienanstieg zu verzeichnen hatten. Kaum Auswirkungen hatte dies jedoch auf die regionalen Unterschiede in der Prämienhöhe: Im Jahr 2022 weisen weiterhin die Kantone Basel-Stadt (CHF 409.80) und Genf (CHF 399.90) die höchsten mittleren Prämien auf, die niedrigsten fallen weiterhin in den Kantonen Appenzell-Innerrhoden (CHF 214.80) und Uri (CHF 243.80) an.
Insbesondere in der Ostschweiz sorgte die Prämienerhöhung für Ärger, wie die regionalen Medien berichteten. Die tiefen Prämien in der Ostschweiz seien durch tiefe Gesundheitskosten begründet, entsprechend sei die aktuelle Prämienerhöhung auf eine Umverteilung der Prämiengelder von der Ost- in die Westschweiz zurückzuführen, wurde vermutet. Dies veranlasste Christian Lohr (mitte, TG; Ip. 21.4263), Jakob Stark (svp, TG; Ip. 21.4328) und Mike Egger (svp, SG; Ip. 21.4228) zu Interpellationen an den Bundesrat. Der Bundesrat erklärte, dass Prämienveränderungen nicht aufgrund der aktuellen Höhe der Kosten, sondern aufgrund der erwarteten Änderungen der Kosten entstünden – in verschiedenen Ost- und Zentralschweizer Kantonen werde mit einem Kostenanstieg, in Basel-Stadt und Genf hingegen mit einer Kostenreduktion gerechnet. Zudem seien die Prämien etwa in den Ostschweizer Kantonen im Jahr 2021 gleich geblieben oder sogar gesenkt worden, weshalb jetzt eine Korrektur nötig sei.

Alors que la Confédération avait repris la main en fin d'année 2020, la gestion de la crise du Covid-19 a continué à créer des remous durant les premiers mois de l'année 2021. Face à l'augmentation du nombre de cas en janvier, les mesures ont été durcies, avec notamment la fermeture des commerces non-essentiels. Dès lors, des tensions sont apparues entre les cantons qui voulaient un allégement des mesures et ceux qui prônaient la prudence.
Le mois de février, caractérisé par les semaines de relâches hivernales et le beau temps en montagne, fût le théâtre de quelques épisodes démontrant l'esprit frondeur de certains gouvernements cantonaux. Mécontents de la fermeture des restaurants et des terrasses sur les pistes de ski, qui obligeait les touristes à se masser aux alentours pour consommer leur repas, les cantons de Schwyz, Obwald, Nidwald, Uri, Glaris et du Tessin ont contrevenu aux directives fédérales en permettant, explicitement ou tacitement, l'ouverture des terrasses. Après avoir tenté sans succès de convaincre le conseiller fédéral en charge de la santé Alain Berset que leur fermeture était contre-productive, ils ont fait marche arrière et se sont conformés à l'obligation.
Néanmoins, cet événement s'inscrivait dans la volonté globale des cantons d'ouvrir plus rapidement que prévu par la Confédération. Dans cette optique, nombre d'entre eux exigèrent dans le courant du mois de février un calendrier de réouverture clair, permettant ainsi aux citoyennes et citoyens ainsi qu'aux commerces et entreprises touchés par les fermetures d'avoir des perspectives à moyen-terme. Ils s'appuyaient alors sur le nombre de cas à la baisse malgré les variants plus contagieux ainsi que l'arrivée des vaccins pour justifier leurs demandes.
Dans ce climat, le fédéralisme a à nouveau fait l'objet de nombreux débats dans la presse. Ses bienfaits ont notamment été reconnus dans le cadre de la stratégie de test de masse. D'abord déployé dans les Grisons, le système a ensuite été étendu dans toute la Suisse – la Confédération ayant décidé d'endosser les coûts des tests. L'objectif était ainsi de repérer les personnes asymptomatiques, responsables selon l'OFSP de plus de la moitié des transmissions du virus. Le «laboratoire» grison permit ainsi de démontrer l'efficacité de cette stratégie. Le nombre de nouvelles infections dans le canton chuta en effet de 73 pour cent dans les semaines suivant l'introduction, selon le Blick.